魏文帝黄初三年壬寅，公元222年，汉王刘备从秭归出兵，进攻吴国。治中从事黄权劝谏说：“吴人强悍善战，而我们的水军顺长江而下，前进容易，撤退因难。请陛下派我率军为前锋，向敌人发动攻击，陛下应该在后方坐镇。”汉王没有采纳，却任命黄权为镇北将军，派他统领长江以北的各路蜀军。同时，亲率将士，沿长江南岸翻山越岭向吴进发，驻军在夷道县的亭。吴国将领都请求出兵迎击，陆逊说：“刘备率军沿长江东下，锐气正盛，而且凭据高山，坚守险要，很难向他们发起迅猛的进攻。即使攻击成功，也不能守全将他们击败攻，如果攻击不利，将损伤我们的主力，绝不是小小的失误。目前，我们只有褒奖和激励将士，多方采纳和实施破敌的策略，观察形势变化。如果这一带为平原旷野，我们还要担心有互相追逐的困扰如今他们沿着山岭布署军队，不但兵力无法展开，反而因困在树木乱石之中，自己的渐渐精疲力竭，我们要有耐心，等待他们自己败坏而加以攻击。”各位将领仍不理解，认为陆逊惧怕刘备大军，对他强烈不满。

汉从山与武陵联络，派侍中襄阳人马良给武陵五的各蛮夷部落送去黄金和锦帛，并授予他们的首领官职和爵位。

蜀军自巫峡建平扎营，直至夷陵附近，设立数十座营盘，以冯习为总指挥，张南为前军指挥，从正月开始与吴军对峙，到六月仍未决战。汉王命令吴班率数千人在平地扎营，吴军将领都要求出击，陆逊说：“这一定有诡诈，我们暂且观察。”汉王见计划无法实现，只好命令八千伏兵从山谷中出来。陆逊说：“我之所以没有听从诸位进攻吴班的建议，是国为我估计刘备一定有计谋的缘故。”陆逊向吴王上书说：“夷陵是军事要地，它的得失，关系到我们的生死存亡。夷陵虽然易得，也容易再失去。失去夷陵，不仅仅是损失了一个郡，就连荆州也令人担忧。今日争夺夷陵，一定要彻底取得胜利。刘备违背常情，不守护自己的巢穴，即胆敢自己送上门来，臣下虽然不才，凭借大王的威灵，名正言顺地讨伐逆贼，大败敌军就在眼前，没有什么可忧虑的。我当初担心刘备会水陆并进，现在他却舍水路不走，从陆路进发，随处扎营，观察他的军事部署，一定不会有什么变化了。希望至尊的大王高枕而卧，不必把这件事老挂在心上。”

闰六月，陆逊要向蜀军发动进攻，部下将领都说：“发动进攻，应在刘备立足未稳的时候，如今蜀军已深入我国五六百里，和我们对峙七八个月，占据了险要，加强了防守，现在进攻不会顺利。”陆逊说：“刘备是个很狡猾的家伙，再加之经验丰富，蜀军刚集结时，他思虑周详，我们无法向他发动攻击。如今蜀军已驻扎很长时间，却仍找不到我军的漏洞，将士疲惫，心情沮丧，再也无计可施。现在正是我们对他前后夹击的好机会。”于是，下令先向蜀军的一个营垒发动攻击，战斗失利，将领们都说：“白白损兵折将！”陆逊说：“我已经有了破敌之策。”命令战士每人拿一束茅草，用火攻击，得胜这样一来，又乘势领各路军队全面出击，斩杀蜀军营垒四十余座。蜀将杜路、刘宁走投无路，只得向吴军请求投降。

汉王登上马鞍山，环绕自己布置军队，陆逊督促各军四面围攻，紧缩包围圈，蜀军土崩瓦解，战死一万余人。汉王连夜逃走，驿站员亲自挑着兵器铠甲在险要路口焚烧，以阴挡吴军的追击，汉王才得以逃入白帝城。蜀军的船只、器械，水、陆军的军用物资，一下子全被夺取尸体塞满长江江面，顺流而下。汉王既惭愧又失望地说：“我被陆逊羞辱，这是天意啊！”将军义阳人傅肜掩护大军退却，部下全部战死，他却愈战愈勇，吴军劝他投降，他大骂说：“吴国的狗西，哪有汉将军会投降的！”终于血战而死。从事祭酒程畿逆长江乘船退却部下说：“后面追兵紧迫，应把两船连结的方舟拆开，轻舟撤退。”程畿说：“我从军以来，还未学过如何逃跑。”也战死了。

当初，吴安东中郎将孙桓，另外率军在夷道抗击蜀军前锋，被蜀军包围，向陆逊求援，陆逊说：“不可以。”将领们说：“孙将军是大王的同族，如今被围受困，为什么不派兵救援？”陆逊答道：“孙将军深得军心，城池坚固，军粮充足，不必担忧。我的计划成功之后，我们不救孙将军，对孙将军的包围也会自行解除。”等到陆逊的计划大获成功，包围孙桓的蜀军果然争相逃走。后来，孙桓见到陆逊说：“最初确实埋怨你不来救援，现在事情已经明朗，才知道你调度有方。”