李渊让他们跟随秦王李世民，李世民早已听说他们的名声，十分尊重他们，任命秦叔宝为马军总管，程咬金为左三统军。此后，程咬金先后击败宋金刚、窦建德、王世充，并领左一马军总管，每逢出征，常常举旗先登，因屡建战功被封为宿国公。

武德七年（624年），太子李建成忌惮程咬金，因而向李渊进谗言，于是李渊派遣程咬金出任康州刺史。程咬金告知李世民说：“大王被剪除左膀右臂，必定不能保全自己。我有死而已，希望您能快些自保！”

武德九年（626年），李世民发动玄武门之变，程咬金亦参与其中。玄武门之变后，程咬金官拜太子右卫率，随后又迁升为右武卫大将军，享受实封七百户……

贞观元年（627年），程咬金被任命为使持节都督泸、戎、荣三州诸军事、泸州刺史（今四川泸州），镇压铁山獠人叛乱，赏赐绢二百匹、御服玉带一条……

贞观七年（633年），程咬金被任命为左领军大将军。贞观八年（634年），任检校原州都督（今宁夏固原）。

贞观十一年（637年），检校太宗第七子李恽的蒋王府长史。六月，李世民封建功臣，程咬金被授为普州刺史，改封卢国公，实授食邑七百户，子孙世袭。不久又被任命为使持节都督幽、易、檀、平、燕、妫六州诸军事、幽州刺史。

贞观十七年（643年）二月二十八日，李世民命人画二十四功臣图于凌烟阁，皆真人大小，程咬金位于第十九名。同年，程咬金转任左屯卫大将军，检校宫城北门驻军，加镇军大将军。

贞观十八年（644年），李世民亲征高句丽，程咬金留守长安。贞观二十三年（649年），李世民驾崩，程咬金自翠微宫奉敕统率飞骑军护卫皇太子李治回朝继位，并在左延明门外连续宿卫三个月。

永徽六年（655年），程咬金从左屯卫大将军迁任左卫大将军，兼检校屯营兵马……

显庆元年（656年）八月，程咬金任葱山道行军大总管讨伐西突厥阿史那贺鲁。十二月，程咬金引军至鹰娑川，遇西突厥强兵两万骑，其前军总管苏定方率五百骑驰迎冲击，西突厥大败。唐军追奔二十里，斩敌一千五百余人……

副大总管王文度非常嫉妒苏定方的大功，对程咬金说：“这时虽说是获胜，但官军也有死伤，千万不要急追敌寇，应自结方阵，慢慢谨慎前行，敌来则战，万全之策。”王文度还说他有皇上的密旨，怕程咬金仗着自己勇敢而不把对手放在心上，而让王文度节制程咬金，因而下令军队不许深入追敌……

唐军士卒终日骑行马上，严冬朔风，身被重甲缓缓而行，粮草不继，人马相继冻病而死。苏定方劝程咬金：“我们出师目的是为了歼敌，这时反而坐困自守，敌来必败，如此怯懦，何以立功！皇上以您为大将，怎么可能又密诏副手发号施令，其中肯定有诈。请下令把王文度抓起来，飞表上奏皇上弄个清楚。”但程咬金却摇头不从……

大军到达恒笃城，有数千家胡人开门出降，王文度又说：“这些人等我们离开，肯定又会反叛，不如全部杀掉，夺取其资财。”苏定方说：“这样干我们自己倒成贼了，怎能称得上是为国讨伐叛逆！”王文度不听，于是程咬金屠城而去，阿史那贺鲁听说这件事后逃得远远的。大军回师以后，王文度因矫诏当死，后被除名免职。程咬金连坐被免官，不久，任岐州刺史。程咬金上书请求致仕，得到批准……

麟德二年二月七日（665年2月27日），程咬金在长安城私宅中去世，享年七十七岁。李治下诏追赠骠骑大将军、益州大都督，陪葬于昭陵。谥号襄公。十月十一日，葬于九嵕山之原……